[NOBEL SINH LÝ HỌC HOẶC Y KHOA 2019] CƠ CHẾ TIẾP NHẬN VÀ THÍCH NGHI CỦA TẾ BÀO VỚI CÁC NỒNG ĐỘ OXY KHÁC NHAU

17/10/2019

Ngày 07/10/2019 vừa qua, Ủy ban Nobel của Viện Karolinska ở thủ đô Stockholm (Thụy Điển) đã công bố giải Nobel Sinh lý học hoặc Y khoa năm 2019 được trao cho ba nhà khoa học William Kaelin (Đại học Harvard), Gregg L. Semenza (Đại học Johns Hopkins) và Peter J. Ratcliffe (Đại học Oxford) vì những công trình nghiên cứu về “Cơ chế tiếp nhận và thích nghi của tế bào với sự thay đổi nồng độ oxy”.

                         

Oxy là yếu tố thiết yếu đối với sự sống. Cơ thể người cũng như động vật luôn cần oxy để chuyển hóa các nguồn dinh dưỡng khác nhau thành năng lượng cho mọi hoạt động sống. Chức năng quan trọng của oxy đã được nghiên cứu và chứng minh từ nhiều thế kỷ trước. Tuy nhiên, sự nhận biết và đáp ứng của tế bào trong điều kiện oxy ở mức không cân bằng vẫn chưa được giải thích rõ ràng.

Một quá trình sinh lý quan trọng diễn ra trong điều kiện nồng độ oxy thấp (hypoxia) đã được phát hiện là sự tăng nồng độ hormone Erythropoietin (EPO), điều này dẫn đến sự tăng cường sản xuất hồng cầu trong máu (quá trình Erythropoiesis). Gregg L. Semenza đã phát hiện một phức hợp protein liên kết với đoạn DNA chuyên biệt khi đề cập đến những vùng protein sẽ đáp ứng oxy thấp, phức hợp này được gọi là yếu tố cảm ứng oxy thấp (Hypoxia-Inducible Factor - HIF). Năm 1995, Semenza đã công bố một nghiên cứu quan trọng về việc nhận diện gen mã hóa HIF. HIF chứa hai protein gắn DNA khác nhau, HIF-1α và ARNT. Khi nồng độ oxy cao, tế bào chứa rất ít HIF-1α. Ngược lại, khi mức oxy ở ngưỡng thấp, số lượng HIF-1α tăng lên nhằm liên kết và điều hòa gen EPO, cũng như những gen khác có đoạn DNA liên kết HIF. Ở điều kiện bình thường, HIF-1α bị phân hủy nhanh chóng, và chúng được bảo vệ khỏi sự phân hủy trong điều kiện oxy thấp. Ở nồng độ oxy cân bằng, proteasome trong tế bào chất sẽ phân hủy HIF-1α. Khi đó, một peptide nhỏ - ubiquitin, sẽ được gắn vào protein HIF-1α, ubiquitin như một dấu hiệu nhận biết cho sự phân hủy ở proteasome.

Đồng thời với việc khám phá ra cơ chế điều hòa của gen EPO, nhà nghiên cứu ung thư William Kaelin đã phát hiện một căn bệnh di truyền, bệnh von Hippel-Lindau (VHL). Kaelin đã chỉ ra gen VHL mã hóa cho một protein giúp ngăn cản sự tấn công của tế bào ung thư. Tế bào ung thư có gen VHL bị bất hoạt sẽ biểu hiện gen điều hòa oxy thấp ở mức cao bất thường, nhưng khi gen VHL được tái hoạt hóa, các gen điều hòa lại được khôi phục ở mức bình thường. Đây là một gợi ý quan trọng chứng tỏ VHL bằng cách nào đó có liên quan đến sự kiểm soát quá trình đáp ứng oxy thấp. Hơn nữa, VHL là một phần của phức hợp nhận diện protein cùng với ubiquitin, dấu hiệu cho sự phân hủy ở proteasome. Ratcliffe và nhóm nghiên cứu đã khẳng định: VHL có thể tương tác với HIF-1α và VHL cần thiết cho sự phân hủy HIF-1α diễn ra ở mức oxy bình thường. Năm 2001, Kaelin và Ratcliffe đã có nhiều công bố chứng tỏ rằng ở nồng độ oxy cân bằng, các nhóm hydroxyl được thêm vào hai vị trí chuyên biệt trên HIF-1α. Sự biến đổi protein này được gọi là prolyl hydroxylase, cho phép VHL có thể nhận biết và liên kết với HIF-1α. Vì thế, có thể giải thích được quá trình kiểm soát tốc độ phân hủy HIF-1α ở mức độ oxy bình thường, nhờ sự hỗ trợ của những enzyme nhạy với oxy (prolyl hydroxylase).

Nhờ những phát hiện này, chúng ta biết nhiều hơn về cách các mức oxy khác nhau điều hòa các quá trình sinh lý cơ bản (như quá trình tạo mạch máu mới, đáp ứng miễn dịch, sự phát triển phôi thai...). Ngoài ra, các khám phá của các nhà khoa học cũng là tiền đề cho các liệu pháp chữa trị bệnh thiếu máu, ung thư và nhiều bệnh khác.

Nguồn: Press release: The nobel Prize in Physiology or Medicine 2019. 2019-10-07